Сибутрамин

От Уикипедия, свободната енциклопедия
Отидете на навигация Отидете на търсене
Сибутрамин
Сибутрамин
Изображение на химическата структура
Химично съединение
IUPAC (±) -1- (4-хлорофенил) -N, N-диметил-алфа- (2-метилпропил) циклобутанметанамин (като хидрохлорид )
Брутна формула C 17 H 26 ClN
Моларна маса 279,85 g / mol
CAS
PubChem
DrugBank
Състав
Класификация
Фармакол. група регулатори на апетита
ATX
МКБ-10
Фармакокинетика
Бионаличен Абсорбция 77%, вероятно ефект от първо преминаване
Метаболизъм Черен дроб (свързан с CYP3A4 )
Полуживот. сибутрамин за около 1 час
метаболит 1: 14 часа
метаболит 2: 16 часа
Екскреция Жлъчка (сибутрамин и активни метаболити), бъбреци (неактивни метаболити)
Лекарствени форми
капсули
Други имена
Goldline, Lindaxa, Meridia, Reduxin, Slimia, Талия
Лого на Wikimedia Commons Мултимедийни файлове в Wikimedia Commons

Сибутраминът е анорексигенен медикамент, получен от амфетамин [1], който повишава ситостта. Принадлежи към група лекарства за лечение на затлъстяване и се използва в комплексната поддържаща терапия на пациенти с наднормено тегло .

В страните от Европейската общност употребата на сибутрамин е преустановена през 2010 г., когато Европейската агенция по лекарствата публикува резултатите от проучванията за рисковете от странични ефекти на лекарството [2] . FDA през 2010 г. изисква производителят да посочи в инструкциите за употреба, че сибутрамин не трябва да се използва при пациенти, които някога са имали сърдечно -съдови заболявания [3] .

Характеристика

Сибутрамин хидрохлорид монохидрат е бял до кремав кристален прах. Разтворимост във вода: 2,9 mg / ml при рН 5,2. Коефициент на разпределение (октанол / вода): 30.9 (рН 5.0). Молекулно тегло 334.33.

фармакологичен ефект

Фармакологично действие - анорексигенен. Инхибира обратното поемане на невротрансмитерите - серотонин и норепинефрин от синаптичната цепнатина , усилва синергичните взаимодействия на централната норепинефрин и серотонинергичните системи. Намалява апетита и количеството консумирана храна (засилва усещането за ситост), повишава термогенезата (поради непрякото активиране на β3-адренергичните рецептори), засяга кафявата мастна тъкан . Той образува активни метаболити (първични и вторични амини) в организма, които значително превъзхождат сибутрамина по способността си да инхибират обратното поемане на серотонин и норепинефрин. При in vitro проучвания активните метаболити също блокират обратното поемане на допамин , но 3 пъти по-слабо от 5-НТ и норепинефрин. Нито сибутраминът, нито неговите активни метаболити влияят върху освобождаването на моноамини и МАО активността, не взаимодействат с рецепторите на невротрансмитерите, включително серотонинергични, адренергични, допаминергични, бензодиазепини и глутамат (NMDA), нямат антихолинергични и антихистаминови ефекти. Инхибира усвояването на 5-НТ от тромбоцитите и може да промени функцията на тромбоцитите .

Намаляването на телесното тегло е придружено от повишаване на концентрацията на HDL в кръвния серум и намаляване на количеството на триглицеридите, общия холестерол , LDL и пикочната киселина. По време на лечението се наблюдава леко повишаване на кръвното налягане в покой (с 1-3 mm Hg) и умерено повишаване на сърдечната честота (с 3-7 удара / мин), но в единични случаи са възможни по-изразени промени. При едновременна употреба с инхибитори на микрозомалното окисляване, сърдечната честота се увеличава (с 2,5 удара / мин) и QT интервалът се удължава (с 9,5 ms).

В 2-годишни проучвания при плъхове и мишки, при използване на дози, чието приложение е довело до прилагане, наблюдаваната обща площ под кривите концентрация-време (AUCs) за двата активни метаболита надвишава тази при прием на MRDC с 0,5-21 пъти, увеличава честота на доброкачествени тумори тестикуларна интерстициална тъкан предимно при мъжки плъхове. Не е открит канцерогенен ефект при мишки и женски плъхове. Няма мутагенен ефект, не влияе върху фертилитета. Когато на плъхове се прилагат дози, за които AUC на двата активни метаболита са 43 пъти по -високи от тези, наблюдавани при приемане на MRDC, не се открива тератогенен ефект. Въпреки това, в проучвания, проведени върху холандски пояси с зайци при условия, когато AUCs на активните метаболити на сибутрамин са 5 пъти по -високи, отколкото при използване на MRDC, се наблюдават аномалии на физическото развитие при потомството (промени във формата или размера на муцуната, ушната мида , опашка, дебелина на костта). [ източник не е посочен 3053 дни ]

След перорално приложение се абсорбира бързо от стомашно -чревния тракт с най -малко 77%. При "първото преминаване" през черния дроб той претърпява биотрансформация под въздействието на изоензима CYP3A4 на цитохром Р450 с образуването на два активни метаболита (моно- и дидезметилсибутрамин). След приемане на единична доза от 15 mg, Cmax на монодезметилсибутрамин е 4 ng / ml (3,2-4,8 ng / ml), дидесметилсибутрамин е 6,4 ng / ml (5,6-7,2 ng / ml). Cmax се постига след 1,2 часа (сибутрамин), 3-4 часа (активни метаболити). Едновременният прием на храна понижава Cmax на метаболитите с 30% и увеличава времето за достигането му с 3 часа, без да променя AUC. Разпределя се бързо в тъканите. Свързването с протеини е 97% (сибутрамин) и 94% (моно- и дидесметилсибутрамин). Равновесната концентрация на активните метаболити в кръвта се достига в рамките на 4 дни след началото на лечението и е приблизително 2 пъти по -висока от плазменото ниво след прием на еднократна доза. T1 / 2 на сибутрамин - 1,1 часа, монодесметилсибутрамин - 14 часа, дидесметилсибутрамин - 16 часа.Активните метаболити преминават през хидроксилиране и конюгиране, за да образуват неактивни метаболити, които се екскретират главно чрез бъбреците.

Приложение

Комплексна поддържаща терапия при пациенти с наднормено тегло с алиментарно затлъстяване с индекс на телесна маса 30 kg / m2 или повече или с индекс на телесна маса 27 kg / m2 или повече, но при наличие на други рискови фактори, дължащи се на наднормено тегло (захарен диабет тип 2, дислипопротеинемия).

Противопоказания

Свръхчувствителност, наличие на органични причини за затлъстяване, анорексия нерва или булимия нерва , психично заболяване, синдром на Жил де ла Турет , коронарна болест на сърцето , декомпенсирана сърдечна недостатъчност, вродени сърдечни дефекти, оклузивна периферна артериална болест, тахикардия , аритмия , преходно цереброваскуларно заболяване ( мозъчен инсулт), артериална хипертония (BP> 140/90 mm Hg), хипертиреоидизъм, тежка чернодробна или бъбречна дисфункция, доброкачествена простатна хиперплазия, придружена от остатъчна урина, феохромоцитом, глаукома със затворен ъгъл, установена фармакологична, лекарствена и алкохолна зависимост, едновременно употреба или период по -малък от 2 седмици след оттеглянето на МАО инхибитори или други лекарства, действащи върху централната нервна система (включително антидепресанти, антипсихотици, триптофан), както и други лекарства за намаляване на телесното тегло.

Ограничения за употреба

Епилепсия , моторно-вербален тик (неволеви мускулни контракции, нарушена артикулация), деца и напреднала възраст (безопасността и ефикасността на употреба при деца под 18 години и при хора над 65 години не са установени). Приложение по време на бременност и кърмене. Не се препоръчва по време на бременност (не са провеждани адекватни и строго контролирани проучвания при жени). Категорията на действие на FDA върху плода е C. Не е известно дали сибутраминът и неговите метаболити преминават в кърмата. Употребата не се препоръчва по време на кърмене.

Странични ефекти

В плацебо-контролирани проучвания 9% от пациентите, приемащи сибутрамин и 7% от пациентите, приемащи плацебо, са прекратили лечението поради странични ефекти; в плацебо-контролирани проучвания най-честите нежелани реакции са главоболие , анорексия , безсъние , сухота в устата и запек .

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Инхибиторите на микрозомалното окисляване, включително инхибиторите на CYP3A4 на цитохром Р450 (кетоконазол, еритромицин, циклоспорин и др.), Намаляват клирънса на сибутрамин. Лекарствата със серотонинергична активност увеличават риска от развитие на серотонинов синдром ( възбуда , изпотяване, диария , треска, аритмия , гърчове и др.).

Предозиране

Симптоми на предозиране: повишена тежест на страничните ефекти, най -често - тахикардия, повишено кръвно налягане, главоболие и замаяност. Лечение: прием на активен въглен, симптоматична терапия, проследяване на жизнените функции, с повишаване на кръвното налягане и тахикардия - назначаването на β -блокери.

Начин на приложение и дозировка

Вътре, 1 път на ден (сутрин), началната доза е 10 mg (при лоша поносимост е възможно да се приемат 5 mg); в случай на недостатъчна ефективност, след 4 седмици, дозата се увеличава до 15 mg / ден. Продължителността на лечението е 1 година.

Предпазни мерки

Необходимо е да се следи нивото на кръвното налягане и пулса на всеки 2 седмици през първите 2 месеца от лечението и след това веднъж месечно. При пациенти с артериална хипертония с кръвно налягане> 145/90 mm Hg. Изкуство. контролът трябва да се извършва по -внимателно и по -често, а в случай на двойно регистрирано повишаване на кръвното налягане> 140/90 mm Hg. Изкуство. лечението трябва да се преустанови. Появата по време на терапията на гръдна болка, прогресивна диспнея (дихателно нарушение) и оток на долните крайници може да показва развитието на белодробна хипертония (в този случай е наложително да се консултирате с лекар). Не се препоръчва едновременно приемане на лекарства, които увеличават QT интервала (астемизол, терфенадин, антиаритмични и други лекарства), лекарства, съдържащи ефедрин, фенилпропаноламин, псевдоефедрин и др. (Риск от повишаване на кръвното налягане и увеличаване на сърдечната честота), както и други анорексигенни лекарства с централен механизъм на действие. С повишено внимание, той трябва да се предписва на фона на хипокалиемия и хипомагнезиемия, в случай на нарушена чернодробна и бъбречна функция с лека и умерена тежест. Жените в детеродна възраст трябва да използват подходяща контрацепция по време на лечението. Трябва да се има предвид, че сибутраминът може да намали слюноотделянето и да насърчи развитието на кариес, пародонтоза, кандидоза и дискомфорт в устата. Препоръчва се да се ограничи консумацията на алкохол по време на периода на лечение. Не трябва да се използва по време на работа от водачи на превозни средства и хора, чиято професия е свързана с повишена концентрация на внимание.

специални инструкции

Прилагането е възможно само в случаите, когато всички други мерки, насочени към намаляване на телесното тегло, са неефективни. Лечението трябва да се извършва под наблюдението на лекар, който има опит в коригирането на затлъстяването като част от комплексната терапия (диета, промени в хранителните навици и начин на живот, повишена физическа активност). Периодът на приемане на доза от 15 mg трябва да бъде ограничен във времето.

Легален статут

От 24 януари 2008 г. сибутраминът е включен в списъка на мощните лекарства, одобрен от руското правителство [5] [6] . Предметно-количественото счетоводство подлежи само на независима форма, но не и на обща комбинация от сибутрамин + МСС (например в лекарството "Редуксин") [7]

Въпреки факта, че през 2007 г. сибутрамин не беше включен в този списък (все още не съществуваше и беше в сила списъкът на ПККН с неясен правен статут), Светлана Сухорукова беше арестувана през октомври 2007 г. и през януари 2008 г. беше осъдена за продажба на сибутрамин в 2007 г. до 5 години по чл. 234 от Наказателния кодекс на Руската федерация - незаконно разпространение на мощни вещества [8] [9] [10] [11] .

Сибутраминът също е включен в забранения списък на Световната антидопингова агенция (2010 г.) и е класифициран като вещество, забранено в състезанието [12] .

Мерките, ограничаващи свободната продажба на лекарства, съдържащи сибутрамин, бяха предприети през 2008-2010 г. не само в Русия. Кампании за спиране на продажбите бяха стартирани в САЩ, редица страни от ЕС и Израел [13] . Тази мярка е приложена след получаване на резултатите от проучването, където при продължителна употреба (няколко години) от 15 mg сибутрамин при пациенти с хипертония, претърпели инфаркт и инсулт, са разкрити редица тежки странични ефекти. Оттеглянето на документи, даващи право на търговия с аптеки, според формулировката на регулаторните органи, е временно, в очакване на изясняване на специални обстоятелства. В Украйна тази забрана не се прилага за хранителни добавки, съдържащи сибутрамин в по-висока доза (35-50 mg), поради липсата на законови процедури за доказване наличието на този компонент в продукт за отслабване. Има проучвания, които предполагат, че страничните ефекти са свързани с наличието на S-изомер в рацемичния сибутрамин. Напротив, R-сибутраминът има 2 пъти по-малък риск от развитие на нежелани ефекти. [ източник неуточнен 2831 дни ] . Наличието на оптично чиста лекарствена форма, съдържаща R-сибутрамин, би могло, при достатъчно доказателства, да има положителен ефект върху настоящата ситуация.

Бележки (редактиране)

  1. Сибутрамин неуточнено . go.drugbank.com . Дата на лечение: 17 юни 2021 г.
  2. Сибутрамин неуточнено . Европейска агенция по лекарствата (15.09.2010 г.). Дата на лечение: 26 август 2014 г.
  3. Меридия (сибутрамин хидрохлорид): Класифицирани проследявания до ранно съобщение относно текущ етап на преглед на безопасността, изтеглено на 3 август 2012 г.
  4. Регистър на лекарствата на Русия (2012): Сибутрамин Архивиран на 11 август 2014 г. в Wayback Machine (недостъпна връзка от 14.06.2016 г. [1908 дни]) Посетен на 3 август 2012 г.
  5. Постановление Правительства Российской Федерации от 29 декабря 2007 г. N 964 г. Москва Проверено 2 августа 2012.
  6. Постановление Правительства РФ от 29 декабря 2007 г. N 964 . «Об утверждении списков сильнодействующих и ядовитых веществ для целей статьи 234 и других статей Уголовного кодекса Российской Федерации, а также крупного размера сильнодействующих веществ для целей статьи 234 Уголовного кодекса Российской Федерации» (с изменениями и дополнениями) . Гарант . Дата обращения: 27 января 2016. Архивировано 12 ноября 2015 года.
  7. Приказ Минздрава России от 22.04.2014 N 183н . legalacts.ru. Дата обращения: 14 октября 2019.
  8. Ольга Боброва. Наркобесие . Новая газета , № 117 (21 октября 2009). Дата обращения: 27 января 2016. Архивировано 3 сентября 2014 года.
  9. Сильнодействующее вещество // Аргументы недели № 30 (168) от 29 июля 2009
  10. ПОЛИТ.РУ: Рассмотрение жалобы по делу Светланы Сухоруковой перенесено на 30 июля
  11. REGIONS.RU — новости Федерации | Суд не должен нарушать закон (мнение парламентариев)
  12. Всемирный антидопинговый кодекс, запрещённый список 2012 Архивная копия от 26 октября 2013 на Wayback Machine «Б: Стимуляторы, относящиеся к Особым Субстанциям (примеры): …сибутрамин»
  13. Астахова А. В., Лепахин В. К., Переверзев А. П. Сибутрамин: возможные побочные эффекты и рекомендации по их профилактике. Архивная копия от 19 августа 2014 на Wayback Machine Безопасность лекарств и Фармаконадзор, ФЦ МБЛС Росздравнадзора, № 1, 2010, с 4-10